流化床制粒實(shí)際生產(chǎn)及注意問題

  流化床制粒也稱一步制粒法，是將常規(guī)濕法制粒的混合、制粒、干燥3 個(gè)步驟在密閉容器內(nèi)一次完成的方法。流化床制粒是一個(gè)復(fù)雜的過程，受到很多因素的影響，可歸納為設(shè)備因素、工藝因素、處方因素等。設(shè)備因素與制粒機(jī)的構(gòu)造有關(guān)，工藝因素與實(shí)際的操作條件密切相關(guān)，處方因素則與制粒材料和粘合劑的種類與濃度有關(guān)。

一、設(shè)備因素
在流化床制粒機(jī)中，空氣分流板及容器均對粒子的運(yùn)動產(chǎn)生影響。其中容器的材料和形狀對粒子運(yùn)動的影響更大。不但要保證物料粉末能達(dá)到很好的流化狀態(tài)，也要使物料不與容器的器壁發(fā)生粘附，否則制粒過程中會產(chǎn)生大量細(xì)粉。
現(xiàn)在容器的材料有多種，主要為含碳量低的不銹鋼（sus304），形狀基本為下窄上寬的圓柱體或圓錐體，大部分流化床的生產(chǎn)廠家都對筒體采取了拋光處理。在制粒過程中，空氣分流板上會放置1 一2 層（180目左右）的不銹鋼篩網(wǎng)，不但起到承載物料的作用，在一定程度上也減弱了空氣分流板對粒子運(yùn)動的影響。甚至有早期的國外文獻(xiàn)報(bào)道空氣分流板對粒子運(yùn)動基本沒有影響。
使用頂噴流化床時(shí)，噴嘴的位置會影響噴霧均勻性和物料的潤濕程度，為使粒徑分布盡可能窄，應(yīng)盡量調(diào)整噴霧面積與濕床表面積一樣大。如果位置太高，液滴從噴嘴到達(dá)物料的距離較長，增加了液相介質(zhì)的揮發(fā)，造成物料不能潤濕完全，使顆粒中細(xì)粉增多，呈現(xiàn)噴霧干燥現(xiàn)象。噴嘴位置太低，粘合劑霧化后不能與物料充分接觸，所得顆粒粒度不均勻，而且噴嘴前緣容易出現(xiàn)噴射障礙。
使用轉(zhuǎn)動切噴流化床制粒時(shí)，混合器的構(gòu)造對制粒也會產(chǎn)生很大影響。國外報(bào)道曾比較了2 種不同形狀葉輪的混合器對制粒的影響，在相同的條件下，參比混合器導(dǎo)致很多濕物料粘附在器壁上，而另一種混合器則無此現(xiàn)象。
此外，噴槍的種類（單氣流、雙氣流、高速飛輪和高壓無氣噴槍等）、過濾袋材質(zhì)對顆粒質(zhì)量也有一定影響。

二、工藝因素
1.進(jìn)口溫度
 進(jìn)口溫度要控制在適當(dāng)范圍。制粒時(shí)若粘合劑的溶媒為水，根據(jù)物料性質(zhì)和所需顆粒大小，進(jìn)溫度一般設(shè)定在25 一55 ℃ 范圍內(nèi)，有實(shí)驗(yàn)證明：相同物料，當(dāng)進(jìn)口溫度由25 ℃ 升至55 ℃ 時(shí)，所得顆粒粒徑由450 um 降為240 um。
若粘合劑的溶媒為有機(jī)溶劑如乙醇等，進(jìn)口溫度應(yīng)稍低，一般在25 一40 ℃ 范圍內(nèi)。溫度過低，溶劑不能及時(shí)揮去而使粉末過度潤濕，部分物料粉末會粘附在器壁上不能流化，容易造成粒子間粘連而起團(tuán)。溫度過高，進(jìn)氣溫度過高，可導(dǎo)致粘合液霧滴被過早干燥而不能有效制粒，還可能引起一些溫度敏感型物料性質(zhì)的變化。干燥時(shí)，進(jìn)口溫度一般設(shè)為60 ℃ 左右。溫度過高，顆粒表面的溶媒過快蒸發(fā)，阻擋內(nèi)層溶媒向外擴(kuò)散，結(jié)果會產(chǎn)生大量外干內(nèi)濕的顆粒。溫度過低，干燥時(shí)間過長，會產(chǎn)生很多細(xì)粉。
2. 流化風(fēng)量
流化風(fēng)量是指進(jìn)入容器的空氣量，應(yīng)處于一個(gè)使物料呈理想流化狀態(tài)的值。噴漿制粒時(shí)，若風(fēng)量適宜，物料處于很好的流化狀態(tài)，熱交換處于平衡狀態(tài)，有利于制粒。風(fēng)量過大，粘合劑水分揮發(fā)過快，粘合力減弱，同時(shí)粘合劑霧滴也不能與物料充分接觸，使顆粒粒度分布寬，細(xì)粉多，風(fēng)量過低時(shí)，粘合劑中的溶媒不能及時(shí)揮去，物料細(xì)粉之間過分粘連，若不及時(shí)加大風(fēng)量，會出現(xiàn)粒徑很大的大顆粒，進(jìn)而形成一個(gè)大團(tuán)塊，造成塌床，在工業(yè)生產(chǎn)中這是很嚴(yán)重的事故。
在制粒過程中，過濾袋上有時(shí)會吸附很多物料的粉末，造成實(shí)際流化風(fēng)量的減小，應(yīng)適當(dāng)增加流化風(fēng)量。
3. 霧化空氣壓力
霧化空氣的作用是使粘合劑溶液形成霧滴，霧滴的粒徑和制得顆粒的粒徑有直接關(guān)系，有關(guān)^認(rèn)為霧化空氣壓力越大，所得霧滴的粒徑越小、越均勻，制得顆粒的粒徑就越小。噴霧壓力過低時(shí)，一方面，霧化液滴增大，另一方面，霧化液滴噴霧錐角減小，潤濕粉粒的范圍縮小，造成霧化液滴分布不均，容易在局部范圍內(nèi)產(chǎn)生大的濕塊。因物料的流化狀態(tài)會受到流化空氣和霧化空氣的雙重作用，所以霧化空氣的壓力大小對物料的流化狀態(tài)亦有較大影響，當(dāng)增大霧化空氣壓力時(shí)，物料的流化狀態(tài)會減弱，應(yīng)增大流化風(fēng)量；反之則相反，操作中應(yīng)綜合考慮。
4.粘合劑的流速
 粘合劑的流速與進(jìn)口空氣的溫度決定著制粒機(jī)內(nèi)的濕度，進(jìn)口溫度不變的情況下，增大粘合劑的流速，粘合劑的霧滴粒徑和制粒機(jī)內(nèi)的濕度均增大，濕顆粒不能及時(shí)干燥聚結(jié)成團(tuán)，易造成塌床。同樣的條件下，粘合劑的流速過低時(shí)，顆粒粒徑較小，細(xì)粉較多，不但操作時(shí)間延長，而且容易阻塞噴嘴。
必要時(shí)，應(yīng)根據(jù)粘合劑溶液的粘度控制流速，若粘合劑的粘度過大，可適當(dāng)降低粘合劑的流速，但是應(yīng)提高進(jìn)口溫度，否則容易造成噴嘴阻塞和塌床。粘合劑的粘度低時(shí)，流速應(yīng)大些。

三、處方因素
1.物料的性質(zhì)
在流化床制粒中，粒徑和粒徑分布是物料^重要的物理學(xué)性質(zhì)。物料粉末的粒徑越小，物料的表面積越大，所需粘合劑的量越大。國外有報(bào)道在粘合劑流速不變的情況下，物料粉末的粒徑越小，制得的顆粒越小。在物料粉末粒徑變小的情況下，欲制得相同的顆粒，應(yīng)加大粘合劑的流速。但物料粉末的粒徑不宜太小，否則粒子間容易產(chǎn)生粘連，不適合流化床制粒。物料的粒徑分布寬，制得的顆粒牢固、孔隙率低；反之，制得的顆粒疏松、孔隙率高。
用親水性材料制粒時(shí)，粉末與粘合劑互溶，易凝集成粒，故適宜采用流化床制粒。而疏水性材料的粉粒需依靠粘合劑的架橋作用才能粘結(jié)在一起，溶劑蒸發(fā)后，形成顆粒。無論是親水性還是疏水性材料，粉末粒徑不應(yīng)大于280 um ，否則制得的顆粒有色斑或粒徑偏大，分布不均勻，從而影響藥物的溶出和吸收。通過進(jìn)料前將原輔料在機(jī)外預(yù)混可改善制粒效果。
當(dāng)物料為吸水性物質(zhì)如淀粉時(shí)，由于物料的吸水性會使粉末表面不能完全潤濕，應(yīng)加大粘合劑的流速。即使同一物料，由于含水量不同，粘合劑的流速也不應(yīng)相同，在粘合劑流速相同的條件下，物料的含水量越大，制得的顆粒越大。物料疏水不易潤濕時(shí)，不容易制粒，制得顆粒較小，可以嘗試用其他的溶媒或向粘合劑溶液中加入表面活性劑來改進(jìn)。
物料的量對制粒也有很大的影響，當(dāng)投藥量增加時(shí)，為了使物料流化，需要增加進(jìn)風(fēng)量，同時(shí)物料接受潤濕的幾率減少，噴液速率要相應(yīng)調(diào)整。但是物料量過大，物料粉末不易達(dá)到流化狀態(tài)，而且容易阻塞噴嘴和過濾袋，造成流化風(fēng)量的降低，影響制粒。
2.粘合劑的選擇
粘合劑的作用是在粉末之間形成固體橋，粘合劑的種類、濃度及加入方法均對制粒有很大影響。粘合劑的選擇是整個(gè)流化床制粒工藝的關(guān)鍵，理想的粘合劑應(yīng)與物料粉末表面有較好的親合性以便于潤濕相互粘合成粒．高潔等用不同的粘合劑流化床制粒，得到的顆粒在孔隙率、可壓性上有很大不同。推薦可供選擇的粘合劑主要有聚維酮（P VP ）、梭甲基纖維素（CMC ）、甲基纖維素( MC ）、乙酸鄰苯二甲酸纖維素（CAP ）、輕丙基纖維素（HPc ）、阿拉伯膠、桃膠、淀粉等，也可以將其配合使用以獲取^佳的效果。
當(dāng)粘合液粘度較高時(shí)，所形成液體橋的結(jié)合力相對較強(qiáng)，有能力在微粒、細(xì)粒、顆粒之間形成二次和三次凝聚制粒過程，從而制得的顆粒也較大。但濃度過高如以質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10 ％的PVP 水溶液為粘合劑，不但容易阻塞噴嘴，而且易造成塌床。濃度較低時(shí)，粒子之間的粘合力不夠，制得的顆粒小，而且在干燥過程中產(chǎn)生很多細(xì)粉，達(dá)不到預(yù)期效果。有時(shí)，用粘合劑的醇溶液制得顆粒較小，細(xì)粉較多，可向粘合劑溶液中加入適量的水提高粘合劑的粘度，能明顯提高制得顆粒的質(zhì)量。
粘合劑的加入方法有外加法、內(nèi)加法、內(nèi)外結(jié)合法。大部分情況需采用前兩種加入方法。同一種粘合劑采用內(nèi)加法時(shí)，因溶媒揮發(fā)較快，不易引發(fā)粘合劑的粘性，不容易制得顆?；蛑频玫念w粒較小。當(dāng)粘合劑如卡樂康公司生產(chǎn)的善達(dá)（部分預(yù)膠化玉米淀粉）的粘性特別容易誘發(fā)時(shí)，可采用內(nèi)加法，例如制備規(guī)格為500 mg 膠囊型對乙酞氨基酚片，只要使用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85 ％的對乙酞氨基酚和質(zhì)量分?jǐn)?shù)為巧％的善達(dá)，就能使片芯達(dá)到很好的硬度和小于0.19 ％的脆碎度。但粘合劑的用量較小時(shí)，不宜采用內(nèi)加法。
實(shí)際生產(chǎn)中應(yīng)該注意的問題
實(shí)際生產(chǎn)中，有時(shí)會出現(xiàn)起團(tuán)或塌床的問題，可能是粘合劑的流速和濃度過大，濕顆粒來不及干燥相互粘連在一起所致，也可能是流化床制粒機(jī)中相對濕度太大，超過了顆粒本身的臨界相對濕度所致，可降低豁合劑流速，在其中加入水或乙醇以降低粘度，同時(shí)應(yīng)該適當(dāng)加大流化風(fēng)量并提高進(jìn)口溫度。
制粒開始時(shí)，因物料的溫度還未完全與流化空氣的溫度一致，粘合劑的溶媒不能完全揮去，所以粘合劑的流速不應(yīng)過快，同時(shí)適當(dāng)提高霧化壓力。待物料的溫度與流化空氣的溫度一致后，應(yīng)適當(dāng)提高粘合劑的流速并降低霧化壓力。
中藥顆粒的原料基本為生藥粉和浸膏兩類，通常不用填充劑。當(dāng)采用流化床制備中藥顆粒時(shí)，如選擇常用粘合劑，則無法單獨(dú)以此制粒技術(shù)一次性完成顆粒的制備。須在部分工序上與老工藝配合。因此真正達(dá)到流化床制備中藥顆粒一步化，^可取的方式是以浸膏直接代替粘合劑制粒。浸膏為粘合劑，顆粒色澤和有效成分的含量會隨浸膏的收率波動而批量間有差異，顆粒結(jié)構(gòu)疏松，抗揉搓性差，直接作為成品并不理想，但用于壓片則質(zhì)量有明顯提高，片表面的高度光潔，完全達(dá)到了包糖衣和薄膜衣的要求。用浸膏制備顆粒時(shí)，因浸膏制品容易吸濕，應(yīng)控制環(huán)境的濕度，特別是流化空氣的濕度。
為保證藥品的質(zhì)量，流化床制粒過程必須不對生產(chǎn)環(huán)境形成污染，也不對藥物造成污染。
進(jìn)入系統(tǒng)實(shí)施流化以及干燥的熱空氣必須先加熱后經(jīng)中效和亞高效過濾器過濾，必要時(shí)還需除濕，保證所用氣體干燥潔凈，對藥物不造成污染。系統(tǒng)所需的壓縮空氣氣源進(jìn)入流化床前也應(yīng)具備除濕、除味、除塵等一系列措施。
流化床在生產(chǎn)使用中必須定期徹底清洗，尤其在更換藥物品種時(shí)，清洗更顯重要，以防止藥物交叉污染和混批、混藥。過濾袋一般采用防靜電布，每次制粒后都要認(rèn)真清洗，一方面是衛(wèi)生學(xué)要求，更重要的是一旦過濾袋阻塞，不僅造成流化風(fēng)量急劇降低，嚴(yán)重影響物料的流化狀態(tài)，而且會使床體內(nèi)的粉塵增多，制粒過程不能順利進(jìn)行。當(dāng)制備填裝膠囊用顆粒及包衣用致密的球形顆粒時(shí)，應(yīng)以轉(zhuǎn)動流化床制粒為主。